阿兹夫定等新冠“神药”究竟是不是伪命题？谁是下一个希望？

　　未来如何？

　　无论中外，无论是专业人士还是普通人，都在焦虑中。

　　但是有一点是共识，那就是，疫苗和药物，一定是应对新冠的最有效两套策略。

　　疫苗的事情，过去两年多聊了太多次了，总体上，我们认为疫苗依然是对于预防新冠重症有重要意义，不过由于疫苗的研发周期太长，这也导致我们的疫苗往往要落后一些，因此对于应对新冠药物的探索就成为了目前更多人瞩目的方向。

　　而业界也的确没让我们失望，从疫情到现在，至少出现过4款引发了轰动的药物，分别是，瑞德西韦，Paxlovid，阿兹夫定和VV116,也成为了我们应对疫情的重要武器。

　　今天，我们就来系统的回顾和整理下这四款药物的历史，看看他们的优缺点，也希望未来的新药物能够更加的完善。

　　一、从神坛跌落到尘埃——瑞德西韦

　　瑞德西韦，可以说是新冠疫情以来出现的第一个药物，2020年，新冠疫情才开始一个来月，新英格兰医学杂志发表了美国治疗首例确诊病例的记录，提到了瑞德西韦有较好的效果。

　　很快，这款药物被推上了神坛，被认为是新冠特效药，甚至一度被冠以“人民的希望”这样的传奇称号，而其公司吉利的也一下子冲上了天。

　　然而，当大量临床研究开始铺开后，瑞德西韦一下子跌落神坛了，来自柳叶刀的一篇关于瑞德西韦的随机双盲研究证实，瑞德西韦并不能加快重症患者的恢复速度，也未能减少死亡。根本就不是传说中的“神药”或者“特效药”【1】。

　　当然，大起大落之后，瑞德西韦终于回归了正常，如今瑞德西韦依然被用于在新冠的治疗上，认为一定程度上还是有效果的【2】。

　　比如今年美国FDA批准瑞德西韦可以用于28天且体重达到3.5千克的婴儿及以上的群体。

　　二、惊世“神药”却对年轻人“几乎无效”——Paxlovid

　　瑞德西韦的大起大落以及其临床效果，一度让人们对于应对新冠十分绝望，毕竟一个被给予厚望的药物最终被证实效果一般，甚至有人提出要用当年应对非典的药物办法，也就是那种可能留下一定后遗症的治疗策略。

　　而在这山穷水尽的时候，Paxlovid横空出世了。

　　Paxlovid是一种组合药物，是将辉瑞公司治疗新冠的药物奈玛特韦（nirmatrelvir）与病毒药物病毒蛋白酶增强药利托那韦（ritonavir）联合起来组成的一种治疗办法。

　　临床研究显示，Paxlovid能够显著的降低新冠患者的住院和死亡风险。这对于新冠的治疗来说，无疑是一则喜讯【2】。

　　要知道当时正处于奥密克戎开始肆虐的时候，而我们并没有更好的应对新冠的药物，所以Paxlovid的出现对于新冠疫情来说意义重大，很快多国都批准了Paxlovid作为应对新冠的药物。

　　比如FDA对Paxlovid的批准是12岁以上高风险人群，比如患有肥胖、糖尿病、心脏病等。

　　不过在最近的一篇来自以色列的大型研究发现Paxlovid对于40-65岁人群几乎不起作用，这也使得Paxlovid的效果一定程度上受到了质疑，不过还好，对于65岁以上的老人，Paxlovid依然可以降低75%的住院风险【3】。

　　我国也于年初应急附条件批准了Paxlovid，用于治疗成人伴有重症高风险因素的轻至中度新冠肺炎。

　　不过由于Paxlovid价格高达2300元，也一度引发了不小的争议。

　　而这个时候，一个国产药物阿兹夫定紧急获批了。

　　三、被生殖毒性困扰的“国产新星”—阿兹夫定

　　阿兹夫定最早是针对肝炎的一个药物，后来真实生物将其应用于HIV治疗。

　　阿兹夫定本身是一种RdRP抑制剂，是RNA负基因组复制和转录过程的重要聚合酶，这是很多RNA病毒感染过程中的必须一步，而HIV和新冠都是RNA病毒，因此二者都可以利用这个药物来抑制RdRP，这也是这个药物成为治疗新冠的候选重要因素。

　　由于阿兹夫定之前用于HIV治疗已经通过了临床研究，相当于在药物安全性上得到了一定程度的实验，所以国家药监局附条件批准阿兹夫定片增加治疗新型冠状病毒肺炎适应症【4】。

　　但是在该药物纳入《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（第九版）》的时候，也明确指出了，该药物不建议在妊娠期和哺乳期使用，中重度肝、肾功能损伤患者慎用。

　　主要是因为该药物在国家药品监督管理局药品审评中心发布的审核结果中提到了相应的风险，典型的是生殖毒性。

　　根据文件显示，这种生殖毒性体现在几个方面：

　　1，大鼠生育力与早期胚胎发育毒性：

2，大鼠胚胎-胎仔发育毒性：

3，兔胚胎-胎仔发育毒性：

4，大鼠围产期生殖毒性：

　　因此该药物目前的使用是有条件的，尤其是对于生育期的人来说，需要慎重，此外，由于阿兹夫定的相关研究较少，未来可能需要更大规模群体的验证。

　　但是无论如何，这是一种新的选择，而且由于阿兹夫定价格优势明显，因此目前已成为我们重要的治疗药物和储备。

　　治愈新冠的新希望--究竟花落谁家

　　综合现有药物来看，无论是Paxlovid还是阿兹夫定，对于年轻人都存在无效或者生殖毒性，在临床上还需要更安全、更有效的药物。因此，国内外还有一些待批的药物也备受关注。以中科院领衔研究的国产药物VV116为例。

　　VV116是一种口服核苷类药物，其机制是和阿兹夫定类似，同样是靶向RdRp这个酶，从而抑制新冠病毒的复制。在体外实验过程中，VV116可以对新冠原始毒株和已知突变株产生显著抗病毒效果。

　　而在动物实验模型中，也能很好地降低病毒滴度，并一定程度上改善肺组织病理变化。

　　同样，在临床效果上，VV116也展示出了其治疗效果，在一个136人临床研究中，相比对照组，VV16能够加快奥密克戎感染者核酸转阴时间【5】。

　　该药物目前已经在乌兹别克斯坦紧急获批，用于中重度新冠患者治疗国内上市审批还在进行中。

　　至于药物相关的副作用以及适用范围，可能得等国家药品监督管理局药品审评中心的上市技术审评报告上能够看到。

　　除此以外，目前对于新冠的药物研发可以说是如火如荼。

　　比如和阿兹夫定、VV116等类似的针对RdRp的药物就是一个重要的赛道，不少药物目前已经重点在发展这方面药物，如下图所示，甚至进入临床三期的也不少。

　　此外，一些新的药物靶点也是当前研究的新热点。比如针对3CL蛋白酶(3C-likeprotease,3CLpro)，这是一个负责剪切和加工RNA的主要蛋白酶，可以影响到病毒的生存繁殖。

　　该酶在人体中缺乏同源蛋白，因此设计药物方面的安全性和选择性也较好。

　　而这方面的不少药物也进展不错。

　　各企业和机构的相关研究都还在继续，下一个能获批上市的新药，究竟能花落谁家呢？

　　五、当下不完美，未来才更让人期待

　　瑞德西韦，Paxlovid，阿兹夫定和VV116可以说是目前应对新冠的主要药物了，但是这些药物或多或少都存在适用范围以及效果上的差异，因此这也使得我们目前并不能可以彻底放松。

　　尽管目前我们努力在淡化新冠，但是无论如何，这是乙类传染病，肯定不会像普通情形那么轻松，而且在大量的人群中，会出现相当比例的患病，因此需要更多的药物研发，这样我们才能最终实现战胜新冠。

　　而我们也看到了，目前还有许多药物正处于开发中，甚至有不少已经进入了临床也就阶段，这多少也给了我们应对新冠更多希望。

　　也许我们终究无法找到应对新冠的完美药物，但是面对未来，越多的药物，越多的选择，是我们最终的必然之路。

　　期待！

　　1 Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial[J]. The lancet, 2020, 395(10236): 1569-1578.

　　2 Mahase E. Covid-19: Pfizer’s paxlovid is 89% effective in patients at risk of serious illness, company reports[J]. 2021.

　　3 Arbel R, Wolff Sagy Y, Hoshen M, et al. Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge[J]. New England Journal of Medicine, 2022.

　　4 A Randomized, Open‐Label, Controlled Clinical Trial of Azvudine Tablets in the Treatment of Mild and Common COVID‐19, a Pilot Study[J]. Advanced Science, 2020, 7(19).

　　5 Shen Y, Ai J, Lin N, et al. An open, prospective cohort study of VV116 in Chinese participants infected with SARS-CoV-2 omicron variants[J]. Emerging Microbes & Infections, 2022 (just-accepted): 1-22.